Ele e o Outro conta a história de Friedrich Klein, um escriturário de meia-idade que desvia dinheiro ao patrão e foge para Itália. No entanto, Klein não é um criminoso comum, mas um burguês auto-alienado e atormentado, que apenas procura paz e realização pessoal.

Enquanto reflete sobre o seu destino, Klein reconhece que a sua principal motivação foi a compulsão e o desejo de matar a mulher e os filhos, e que tal só poderá ser evitado se abandonar totalmente a sua antiga vida. Esta viagem sombria está associada ao nome de Wagner, o famoso compositor, e igualmente a um professor alemão que, em 1913, assassinou a mulher e os filhos.

Apesar da sua fuga, Klein não consegue ultrapassar a sua dor. Em vez de se sentir liberto, sente-se uma vítima dos seus próprios pensamentos e vê o seu cérebro como um caleidoscópio no qual as diversas imagens que rodam são orientadas pela mão de outra pessoa.

Ao longo da história, Klein pondera várias vezes suicidar-se. Quando se encontra já em situação de desespero, conhece Teresina, uma jovem loura por quem se sente atraído, ainda que tenha sentimentos ambivalentes. Para Klein, algo em Teresina simboliza a vitalidade mas também uma ligação com o eterno feminino. Mas quando Teresina o questiona sobre o seu passado, ele recusa dar uma resposta clara e direta.